近日，眼视光学和视觉科学国家重点实验室侯陵团队在新一期国际著名Flagship期刊《eLife》在线发表了题为“KIT ligand protects against both light-induced and genetic photoreceptor degeneration”的学术论文。该研究利用光诱导视网膜损伤模型，基于高通量全转录组测序的分析、并结合腺相关病毒（AAV）基因递送技术以及多种遗传病小鼠动物模型，发现了KITL/KIT信号通路在光诱导视网膜损伤过程中被激活，通过调控核因子E2相关因子2（NRF2）以及下游分子血红素氧合酶-1（HMOX1）来抑制视网膜变性，为治疗视网膜变性相关疾病提供了潜在的靶点。

光感受器细胞是视觉系统接收光信号的门户，可将光信号转换为神经信号，在视觉形成过程中起到关键的作用。然而，光感受器细胞易受内在遗传因素和外界环境因素诱导而出现变性和死亡，引起视功能受损，甚至失明。光感受器细胞变性是视网膜色素变性和年龄相关性黄斑变性等疾病的主要致盲原因，目前依然缺乏有效的干预手段，而其瓶颈就在于如何抑制光感受器细胞的变性。为突破这一瓶颈，该团队首先利用光诱导视网膜损伤模型来探究新的保护视网膜的内源性神经营养因子。他们通过全转录组测序分析、原位杂交以及蛋白免疫印迹等检测，发现了光损伤诱导多种基因在光感受器细胞中表达升高，其中包含该团队长期研究关注的KITL/KIT信号通路。值得一提的是，虽然KITL/KIT被报道在视网膜中表达，但该信号通路在视网膜中的功能尚不清楚。

Kit配体，也称干细胞因子(SCF)或者肥大细胞生长因子（MGF），是高等动物生命体内一种内源性的重要功能因子。KITL/KIT信号通路被报道在其他多种细胞的发育过程中起着不可或缺的作用，对维持细胞的存活至关重要。因此该团队提出KITL/KIT信号通路的激活在视网膜变性过程中可能促进光感受器细胞存活的假说。

  图1: KITL/KIT信号通路在光诱导视网膜损伤过程中发挥内源  性神经保护作用的机制。光感受器细胞可以应答光损伤而上调Kitl的基因表达，上调的KITL促进细胞膜受体KIT的聚合和磷酸化，激活下游信号分子AKT来诱导NRF2入核转运，随后上调下游靶基因Hmox1的表达，进而发挥抑制光感受器细胞变性的保护作用。

在为了证明这一假设，他们利用AAV8在视网膜中过表达KITL，结合KIT功能缺陷的Wps/Wps突变小鼠模型，发现AAV8介导的KITL过表达能够显著地抑制光诱导的视网膜变性，且该保护作用依赖其受体KIT。此外，该研究还巧妙地利用人源RHO光感受器细胞特异性启动子，发现了KITL是以自主作用方式对光感受器细胞发挥保护作用。基于此，他们还进一步分析了KITL在遗传性视网膜变性rd1和rd10小鼠模型中的神经保护功能，发现过表达KITL亦能抑制遗传性视网膜变性。在分子机制层面，通过体内和体外研究，发现了KITL/KIT可以调控转录因子NRF2的入核转运，进而影响下游基因HMOX1的表达。通过AAV8介导HMOX1在视网膜中高表达的功能性挽救实验，发现HMOX1可以减轻因KIT功能缺陷而引起的光诱导视网膜损伤。这项研究揭示了KITL/KIT→NRF2→HMOX1这一崭新的视网膜内源性保护分子机制，为视网膜变性相关疾病的治疗提供了新的契机。这一成果标志着我院国家重点实验室在视网膜细胞生物学与变性研究领域取得了重大突破。

据悉，该项研究得到国家自然科学基金委员会、浙江省自然科学基金委员会、温州医科大学科研发展基金项目和青年科技创新项目的资助。该论文为我院科研人员自由探索产出的原创性成果，第一作者为李辉荣助理研究员（眼视光学院2014级博士生），第二作者为连丽丽同学（眼视光学院2018级瞿佳教授和侯陵教授共同培养博士生），通讯作者为侯陵、瞿佳教授，该团队PI助理陈瑜及硕士研究生刘波、周佳佳等均有重要贡献。此外，该研究还得到了本重点实验室周翔天教授团队的杨景雷博士和暨南大学粤港澳中枢神经再生研究院徐颖研究员的合作，并获得南京大学高翔教授、首都医科大学李巍教授以及本实验室谷峰教授的支持。

                                                                       眼视光学和视觉科学国家重点实验室侯陵研究团队